如今(jin)新藥開發(fa)難(nan)度日益增大，有(you)關新藥研(yan)究篩選(xuan)化合物(wu)的(de)數據顯示(shi)，成(cheng)功率僅為百(bai)萬分之(zhi)(zhi)一到萬分之(zhi)(zhi)一，即使(shi)進入Ⅱ期臨床研(yan)究的(de)藥物(wu)仍有(you)4/5遭淘汰，上市后(hou)真正盈利品種僅為全部上市藥物的(de)30%，不少產品因(yin)種種原(yuan)因(yin)而(er)撤出市場，以高價(jia)獨占市場的(de)占比更少。在新(xin)藥研發中，每個新(xin)分子實體(NME)從發現到上市，需要(yao)耗時(shi)13.5年，投入2.64億美元(yuan)(研發(fa)過程不(bu)遇到挫折(zhe)時的成本)。
由于研發(fa)過程(cheng)中風險無處(chu)不(bu)在(zai)，將風險成本納入計(ji)算(suan)后(hou)，每上(shang)市1個(ge)NME所(suo)需(xu)的付現(xian)成本為8.73億美(mei)元。由于藥物研發周期很(hen)長，投入(ru)的資金長時(shi)間得不到回報，將(jiang)資金成(cheng)本(ben)納入(ru)計(ji)算后，每上(shang)市1個NME所(suo)需的實際(ji)成(cheng)本為17.78億(yi)美(mei)元(見圖1)。
成本如此之高，那么究(jiu)竟(jing)什么因素決(jue)定著新藥研發(fa)的成功與否，是一個無(wu)法繞過的問題。
Nature ReviewsDrug Discovery雜志在2013年12月刊登了一篇題為(wei)“Does size matter in R&D productivity?If not，what does?”的文章，分(fen)析了(le)2002~2011年間(jian)842個(ge)處于(yu)研發階段(duan)的(de)實體分子藥(yao)物(wu)，在(zai)這(zhe)842個藥(yao)物分(fen)子中，有205個最終獲得批準，637個在(zai)Ⅱ期臨(lin)床階段研發失敗(bai)或者Ⅲ期臨(lin)床/審(shen)批階(jie)段(duan)失敗。文章分析了(le)藥(yao)物研發(fa)成功(gong)與(yu)否的關(guan)聯因(yin)素共18項，結(jie)果顯示，一些與藥物分子結(jie)構本身有關(guan)，一些與研發(fa)路徑及(ji)最(zui)終目標(biao)有關(guan)，還有一些與公司研發(fa)投入有關(guan)，等等。
通(tong)過(guo)分(fen)析，有一些因(yin)素指標與藥物研發效(xiao)率(lv)并無顯著相關性。首先(xian)是公(gong)司規模，與企(qi)業研發成(cheng)功(gong)率(lv)沒有明顯的相關性。數(shu)據收集了來自419家制藥企業(ye)的842個最初的藥物(wu)實體分子。這419家制藥企業中，265家(jia)為上市(shi)公司，154家(jia)為民營企業，在(zai)上市公司中28%的公(gong)司(si)每年的研發投入超過10億美(mei)元，28%的年(nian)研發投(tou)入在2億(yi)~10億美(mei)元，還有209家企業的研發投(tou)入低于2億美元。此(ci)外，公(gong)司總部所在地(di)、目標市場規(gui)模、治療領域、靶點類別(受(shou)體、酶(mei)、離子(zi)通道等)、分子(zi)性質(分子(zi)量(liang)、LogP等)對研發(fa)效率也(ye)沒有(you)顯著影響(xiang)(見圖2)。
而(er)真正與研(yan)發(fa)效率直接相關(guan)的(de)因素是敏銳的(de)科研(yan)(發(fa)表(biao)論文(wen)數量(liang)、申請專利數量(liang)、論文(wen)/專利被引用次數)、正確的(de)決策(放棄某(mou)些項目)(見圖3)。
藥(yao)物研發主要的(de)資源消(xiao)耗來自后(hou)(hou)期臨床研究，最降低新藥(yao)研發效率的(de)做法是(shi)將(jiang)沒有希(xi)望的(de)分(fen)子推上(shang)后(hou)(hou)期臨床研究;反之，最能(neng)提(ti)升研(yan)(yan)發效率(lv)的(de)方法便(bian)是(shi)在要不(bu)要開(kai)展(zhan)后期臨床研(yan)(yan)究的(de)問題(ti)上(shang)作出正確的(de)決策(ce)(ce)。這是(shi)一個非常難處理的(de)問題(ti)，前(qian)期研(yan)(yan)究數(shu)據往(wang)往(wang)具有(you)(you)兩(liang)面(mian)性(xing)，有(you)(you)好的(de)方面(mian)也有(you)(you)不(bu)好的(de)方面(mian)，決策(ce)(ce)是(shi)往(wang)往(wang)存在偏見，傾向于好的(de)方面(mian)而(er)(er)忽視其他，即便(bian)數(shu)據不(bu)理想，也會(hui)重(zhong)新(xin)分析，試圖找到合理的(de)解釋(shi)。因而(er)(er)，必須將(jiang)決策(ce)(ce)方式從追求進展(zhan)轉變為追求事實(shi)，應該鼓(gu)勵的(de)不(bu)只是(shi)那些將(jiang)藥物推上(shang)市場的(de)人，而(er)(er)是(shi)所有(you)(you)尋找真相(xiang)的(de)人。
安(an)永提出三大(da)途徑創造研發價(jia)值
7月2日，安(an)永(yong)會(hui)計師事務(wu)所(Ernst &Young)發布其(qi)第28份生物技術行業年報。為創造研發的價值(zhi)，安永提(ti)出企(qi)業實施適(shi)應性臨床(chuang)試(shi)驗(yan)、*醫學、競爭(zheng)前(qian)合作三大建(jian)議。
首先，臨(lin)床(chuang)Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期階段研究，這種(zhong)長期臨(lin)床(chuang)試驗(yan)系統很難創(chuang)造一些企業研發項(xiang)目自我完善和學習的(de)機會，并導(dao)致研發資金至少(shao)被占用3年，這將被看作(zuo)是沉沒成(cheng)本。適應(ying)性臨床試驗(Adaptive clinical trials)使生(sheng)物技術公司可以根據臨(lin)床數據實時(shi)改進他們的臨(lin)床設(she)計(ji)重新分配研發資金。估計(ji)20%的(de)臨床試驗(yan)現在都(dou)在展(zhan)開一些適應(ying)性的(de)設計，這些努力主要由全球性制藥公司(si)領導，而(er)許多小(xiao)型和中型生物技術在將適應(ying)性試驗(yan)引(yin)入早(zao)期藥物開發方面還遠遠落后。
其次，生(sheng)物標志物和靶向治療使(shi)醫(yi)藥(yao)企業能夠識別特(te)定的病人群體，從特(te)定的治療中獲益，進而減(jian)輕藥(yao)物開發的風險，增(zeng)加利益相關者估值。*醫(yi)學(Precision medicine)可以(yi)為(wei)公司在風險(xian)分擔協(xie)議(yi)中提供(gong)更多準(zhun)確性。然而，據(ju)估(gu)計只有(you)約100種(zhong)生物(wu)(wu)標記物(wu)(wu)經常用于(yu)臨床醫療，生物(wu)(wu)技(ji)術公司應(ying)該(gai)擴大這些技(ji)術的應(ying)用。
此(ci)外，跨產業(ye)的(de)(de)合作(zuo)可以(yi)解決全行業(ye)的(de)(de)問題，如建立(li)(li)統一的(de)(de)臨(lin)(lin)床試驗方法，開(kai)發獲得真(zhen)實(shi)數(shu)據的(de)(de)標準(zhun)，這(zhe)(zhe)在(zai)過去的(de)(de)幾(ji)年里已得到蓬勃(bo)發展(zhan)(zhan)。對(dui)于(yu)(yu)適應性(xing)臨(lin)(lin)床試驗，在(zai)大(da)多數(shu)生物技術企業(ye)還沒有找(zhao)到合適的(de)(de)利用方式時，可以(yi)與(yu)大(da)型制藥公司開(kai)展(zhan)(zhan)競(jing)爭(zheng)前合作(zuo)。盡管競(jing)爭(zheng)前合作(zuo)需要參(can)與(yu)者提供資(zi)源(yuan)承諾，包括資(zi)本和(he)高層領導時間，但有助于(yu)(yu)企業(ye)在(zai)面對(dui)共(gong)同(tong)挑戰時避免(mian)浪費寶(bao)貴(gui)資(zi)源(yuan)。此(ci)外，參(can)與(yu)這(zhe)(zhe)些(xie)舉措能夠幫(bang)助企業(ye)與(yu)關(guan)鍵利益相(xiang)關(guan)者建立(li)(li)相(xiang)互協作(zuo)，當醫療保險(xian)機構和(he)監(jian)管機構實(shi)行更多的(de)(de)審查時，這(zhe)(zhe)些(xie)都特別(bie)有價。
作者：李悅敏，*項(xiang)目管理、研發(fa)管理專家、項(xiang)目管理、研發(fa)管理培(pei)訓師
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